In LEGO DC Super-Villains is de Justice League verdwenen en is de bescherming van de aarde overgelaten aan een groep nieuwe helden uit een parallel universum, die zich hebben uitgeroepen tot het ‘Justice Syndicate’. Beruchte DC-superschurken uit de “Legion Of Doom” ontdekken dat de nieuwste helden van de aarde misschien niet zijn wat ze beweren. Met het compleet aanpasbare superschurkpersonage van de speler in de hoofdrol moet dit team van kleurrijke wetsovertreders zijn krachten bundelen om de kwade plannen van de onbekende vreemdelingen te dwarsbomen.
Aan het begin van de game kunnen spelers hun eigen unieke schurk en hoofdpersonage creeren. Hiermee kunnen ze in de verhaalmodus samenwerken met een verscheidenheid aan DC-superschurken. Wanneer spelers verder komen in het spel, ontgrendelen ze nieuwe mogelijkheden en krachten en kunnen ze hun personage blijven aanpassen om de kwaadaardige bedreiging het hoofd te bieden. Familie en vrienden kunnen op elk moment meedoen in de verhaalmodus met de lokale co-op-modusvoor twee spelers, waarin ze hun krachten kunnen bundelen voor epische baasgevechten.